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RESUMEN
La reumatología es una subespecialidad de la medicina interna que estudia y trata pacientes con problemas músculo esqueléticos, así como también enfermedades autoinmunes que comprometen el mesenquima y diferentes órganos, teniendo en común un rol patogénico del sistema inmune. El laboratorio juega un papel importante en el proceso diagnóstico de estas condiciones. Sin embargo, a pesar del progreso y refinamiento de algunos exámenes, la baja sensibilidad y especificidad que muchos de ellos tienen, hacen que la interpretación sea ocasionalmente muy difícil. En este artículo se revisan algunas características de los exámenes más comúnmente usados en reumatología, así como su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de estas enfermedades. Ya que la correcta interpretación de un examen requiere una compresión de conceptos estadísticos subyacentes, se revisan en forma muy somera algunos aspectos de ellos.
Como conclusión, se remarca la necesidad de cuidar la interpretación de estos resultados, para evitar lo más que se pueda el costo económico, el stress psicológico y el problema médico derivado de la mala interpretación de estos exámenes.
Palabras clave: Enfermedades reumatológicas, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémicos, teorema de Bayes.
SUMMARY
Rheumatology is a medical subspecialty that takes care of some non traumatic musculoskeletal problems as well as many autoimmune diseases that involves the integuments and different organs, having as a common issue a pathogenic role of the immune system.
Laboratory plays an important role in the diagnosis process of these conditions. However, despite the progress and refinement of some test, lack sensitivity and specificity makes interpretation of them occasionally quite difficult. Some characteristic, disease association as well as sensitivity and specificity are reviewed here for the most common rheumatic test. Since part of a correct interpretation of a test, needs an understanding of statistical principles underneath it, in a very simple way some of them are also considered in this review.
As a conclusion, an underscoring of the need to process cautiously the rheumatic test results is made, to avoid as much as it can, unnecessary test and the burden both economically, psychological and medically an incorrect diagnosis, based on a misinterpretation of a test.
Key words: Rheumatic diseases, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Bayes theorem.
Artículo recibido: 14-05- Artículo aprobado para publicación: 07-06-
LABORATORIO
EN REUMATOLOGÍA
LABORATORY IN RHEUMATOLOGY
DR. EDUARDO WAINSTEIN G. MSC EPIDEMIOLOGÍA (1)
- Unidad de Reumatología, Departamento de Medicina Interna. Clínica Las Condes.
Email: ewainstein@clc.cl
La reumatología es una rama de la medicina interna, que tiene varias PARTICULARIDADESQUELAHACENESPECIALMENTECOMPLEJA ENTREELLAS Existe una gran sobreexposición de síntomas y signos entre las dis- tintas enfermedades.
Muchas enfermedades de etiología distintas pueden dar la misma constelación de síntomas y signos.
Los exámenes de apoyo diagnóstico en su gran mayoría no son pa- tognomónicos de la enfermedad, son difíciles de realizar y de interpretar y no están disponibles en todas partes.
,APREVALENCIADEUNNÞMEROIMPORTANTEDELASPATOLOGÓASREUMA-
TOLØGICAS SON DE BAJA PREVALENCIA LO QUE HACE QUE LA EXPERIENCIA IN-
DIVIDUAL EN EL DIAGNØSTICO Y MANEJO PARA AQUELLOS NO DEDICADOS A LA
ESPECIALIDADSEABAJAYPOROTROLADOELCOMPORTAMIENTOESTADÓSTICODE
los exámenes diagnósticos es pobre.
El diagnóstico de un importante grupo de patologías reumatológicas se hace mediante criterios de diagnóstico establecidos por grupos o sociedades científicas, lo que requiere conocer estos criterios y el com- portamiento de estos criterios de diagnóstico (vale decir su sensibilidad, especificidad, etc.).
Tomando en consideración lo anterior, en este artículo revisaremos los exámenes diagnósticos más usados en reumatología y veremos algunos aspectos generales de su aplicación en el proceso de diagnóstico de estas enfermedades.
Este examen es posiblemente uno de los más antiguos en el diagnósti- co reumatológico. Se basa en la detección de inmunoglobulina, gene- ralmente de tipo IgM dirigidos contra fragmento Fc de la IgG. Se han descrito también factor reumatoide IgA e IgG cuyo rol diagnóstico no es claro. Las técnicas mediante las cuales se realiza han ido evolucio- nando con el tiempo y hoy día se realizan mediante técnicas de ELISA cuantitativas o mediante técnicas de precipitación, las cuales se expre- san como dilución (títulos de dilución). El FR tiene una sensibilidad en ENFERMEDADESTABLECIDADELORDENDEYENENFERMEDADPRECOZDEL ORDENDE%LGRANPROBLEMADEL&2ENELDIAGNØSTICODE!2ESQUE EXISTENUNNÞMEROIMPORTANTEDESITUACIONESENLASCUALESPUEDEHABER un falso positivo. En general cualquier situación en la que hay estímulo PERSISTENTEPARALAPRODUCCIØNDECOMPLEJOSINMUNESEHIPERGAMAGLO- BULINEMIA PUEDEPRODUCIRUN&2 COMOPOREJEMPLO %NFERMEDADESINmAMATORIASCRØNICAS
- Infecciones
- Neoplasias
- Enfermedades linfoproliferativas
- Crioglobulinemia
- Edad
!DICIONALMENTEYPARAHACERELPROCESODIAGNØSTICOMÉSCOMPLEJOEN
muchas de estas situaciones puede haber artritis que simula una AR:
- Tuberculosis
- Endocarditis Bacteriana
- Crioglobulinemia Mixta Esencial por infección por Virus Hepatitis C %N CONSECUENCIA EL VALOR DIAGNØSTICO DE UN &2 ES BAJO Y REQUIERE UN buena suma de sospecha clínica, examen físico e historia bien realizados para poder hacer el diagnóstico.
Una vez establecido el diagnóstico de AR, el FR no tiene un rol impor- tante en el seguimiento de la enfermedad y no hay buenas razones para solicitar este examen más allá de establecer el diagnóstico. En otra enfermedad en que frecuentemente se ve elevado el FR, como ESELSÓNDROMEDE3JÚGREN UNACAÓDAENLOSTÓTULOSDE&2PUEDESER un aviso de la aparición de una enfermedad linfoproliferativa en este contexto.
Desde hace algunos años se cuenta con un nuevo test diagnóstico para AR, que se basa en determinación de proteínas citrulinadas. Se ha espe- culado que al citrulización de algunas proteínas como la filagrina podría HACERQUEÏSTASSEVOLVIERANANTIGÏNICASYEVENTUALMENTEJUGARUNROL patogénico en esta enfermedad. Independiente, sin embargo de lo an- terior, la determinación de la presencia de anticuerpos dirigidos contra péptidos citrulinados ha demostrado ser una potente herramienta diag- nóstica en AR, especialmente en aquellos cuadros de presentación tem- PRANA,ASENSIBILIDADDELEXAMENESDEAENETAPATEMPRANA AUMENTANDOAAENPACIENTESCONLAENFERMEDADESTABLECIDAY CONUNAESPECIlCIDADDEA
Una observación muy interesante es que la presencia de ambos test POSITIVOS &2YANTI ##0TIENEUNVALORPOSITIVOPREDICTIVODECASI PORLOQUESUVALORENELDIAGNØSTICOESMUYIMPORTANTEYSEGÞNALGUNOS autores la presencia de ambos marcadores podría ocurrir antes que la aparición clínica de la enfermedad, lo que abriría la oportunidad poten- cial de tratar la enfermedad antes de su aparición clínica.
%STOSANTICUERPOSSEDETECTANNORMALMENTEUSANDOINMUNOmUORESCEN- cia indirecta. Pretenden identificar la presencia en suero del paciente de ANTICUERPOSDIRIGIDOSCONTRACOMPONENTESDELNÞCLEODECÏLULAS!CTUAL- mente las células en uso son de una línea denominada Hep-2. Utilizan- do estas células y la técnica de IFI se pueden definir varios patrones o TIPOSDEmUORESCENCIAYSEPUEDEDETERMINARLACONCENTRACIØNDEÏSTOS mediante diluciones progresivas.
,OSPATRONESMEJORRECONOCIDOS AUNQUEEXISTENMUCHOSCUYASASOCIA-
ciones con enfermedades no es muy clara o poco conocida, son: (OMOGÏNEO 1UEESELMÉSINESPECÓlCO PEROELMÉSCOMÞNDEOB- servar.
deletérea sobre membranas plasmáticas, pero adicionalmente el comple- MENTOALUNIRSEAANTICUERPOSFORMACOMPLEJOSINMUNES LOSCUALESSON reconocidos por células del sistema retículo-macrofágico y “retirados” de circulación. El depósito tisular, sin embargo puede dar comienzo a un PROCESOINmAMATORIO ELCUALESPARTEDELOSMECANISMOSINVOLUCRADOSEN la patogénesis de algunas de las enfermedades autoinmunes. Es intere- sante desde punto de vista recordar que alteraciones genéticas asociadas a un mal “funcionamiento” de este sistema proteico y por ende a un DEFECTUOSOACLARAMIENTODECOMPLEJOINMUNES SEASOCIACONLAAPARICIØN de fenómenos mediados por anticuerpos como lupus. El complemento se puede activar por dos vías principales: la denominada vía alterna o de la properdina, dentro de cuyos mecanismos de activación incluye a proteínas y componente de las membranas bacterianas y la vía clásica la cual es ACTIVADAPORLAPRESENCIADECOMPLEJOSINMUNES%NLAPRÉCTICACOTIDIANA SEDETERMINALACONCENTRACIØNDE#Y##ESUNAVÓAlNALCOMÞNALA activación del complemento por ambas vías tanto la clásica como la alter- na y por lo tanto puede disminuir tanto en infecciones como en activación PORCOMPLEJOSINMUNES#ESUNAPROTEÓNAPROPIADELAVÓACLÉSICAYSU DISMINUCIØNIMPLICAUNAACTIVACIØNPORLAVÓADECOMPLEJOSINMUNES%N otras situaciones clínicas puede ser de interés la determinación de otros COMPONENTE DEL COMPLEMENTO TAL COMO EL #( EL CUAL ES UN REmEJO del “funcionamiento” global del complemento, ya que mide la capacidad DEHEMOLIZARELDELSUSTRATOUSADAPARASUDETERMINACIØN ELCUAL depende de haber formado la cascada terminal C5-C9 para que ocurra. En enfermedades autoinmunes es raramente solicitado, sin embargo en estudio de algunas inmunodeficiencias puede ser más importante.
El lupus es sin duda el estereotipo de las enfermedades en las cuales ELCOMPLEMENTOJUEGAUNPAPELPATOGÏNICOYTAMBIÏNAQUELLAENQUE la determinación de los niveles de complemento es más importante en el diagnóstico y seguimiento. Es frecuente que mientras más activa la ENFERMEDAD Y POR ENDE MAYOR CONCENTRACIØN DE COMPLEJO INMUNES menor sea la concentración de los niveles de complemento en sangre. Sin embargo al igual que en otras situaciones clínicas, esto no es siem- pre así y no es inhabitual encontrar pacientes en los cuales los niveles de complemento están permanentemente disminuidos. Una potencial explicación es que se trate de pacientes con defectos genéticos del com- plemento. En situaciones en las cuales se logra correlacionar la actividad clínica de la enfermedad con los niveles de complemento, el seguimien- TODEESTOSPUEDESERÞTIL
Si bien en cualquier situación en la cual aumente la concentración de com- PLEJOSINMUNESPUEDEHABERUNDESCENSODELOSNIVELESDECOMPLEMENTO es en lupus que la determinación de éstos tiene utilidad clínica. En otros cuadros su utilidad es más limitada. Una condición interesante a consi- DERARESENAQUELLOSPACIENTESCONSÓNDROMEDE3JÚGREN ENLOSCUALESLA disminución persistente de C4 se asocia con la evolución a linfoma.
El síndrome antifosfolipídico es la trombofilia adquirida más frecuente. Sus manifestaciones clínicas pueden ser variadas e incluir trombosis venosa
o arteria, pérdidas fetales recurrentes, infertilidad, livedo reticularis, trombocitopenia y otras alteraciones menos comunes incluyendo la dramática presentación del síndrome antifosfolipídico catastrófico. %STEÞLTIMOESUNCUADROCLÓNICODEALTAMORTALIDAD CARACTERIZADOPOR trombosis en 3 órganos en forma simultanea, generalmente incluyendo falla renal, anemia hemolítica y trombocitopenia. El diagnóstico se establece por la detección de anticuerpos y por prue- bas funcionales de coagulación.
,OSANTICUERPOSMÉSCOMÞNMENTEDETECTADOSSONLASANTICARDIOLIPINAS
de clase IgG e IgM en títulos moderados o elevados. Este examen se realiza mediante un técnica de ELISA y detecta los anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos de membrana asociados a un cofactor. El test permite cuantificar la cantidad de anticuerpos, lo cual se expresa como unidades estandarizadas. Se define como títulos moderados sobre 40 U y altos SOBRE54ÓTULOSMENORESTIENENUNABAJAASOCIACIØNCONELSÓNDRO- me antifosfolipídico, sin embargo esto debe ser analizado paciente a paciente. De acuerdo a los criterios de diagnóstico actualmente en uso se requieren al menos dos determinaciones distanciadas por 3 meses para considerar el examen como positivo. Esto dado que la detección de anticuerpos en forma transitoria no es infrecuente, más aun en títulos BAJOSYNOSONSUlCIENTESPARADElNIRUNSÓNDROMEANTIFOSFOLIPÓDICO
Otro test de utilidad diagnóstico es la detección de anticuerpos contra beta glicoproteína I. También se determina por medio de una técnica de ELISA, sin embargo no hay un nivel de corte que defina significancia, como si la hay para las anticardiolipinas, por lo que cualquier positivo debe considerarse positivo.
El otro test que completa la trilogía de elementos que define un síndro- MEANTIFOSFOLIPIDOSESELDENOMINADOANTICOAGULANTELÞPICO%LNOMBRE de este test se presta para confusiones, ya que su presencia confiere, al igual que los otros exámenes, un riesgo de trombosis. Este es un examen cualitativo en el cual se mide indirectamente la presencia de anticuer- pos contra fosfolípidos por su capacidad de interferir con la cascada de coagulación y dar tiempo de sangría prolongado el cual no se corrige ALAGREGARPLASMANORMALLOCUALOCURRIRÓASIHUBIERAINDÏlCITDEALGÞN factor de la coagulación alterado).
En suma, el cuadro de síndrome antifosfolipídico se define por la pre- sencia de uno o más de los test mencionados. La presencia de dos o más en forma simultánea aumenta el riesgo de manifestaciones clínicas.
Tal como se mencionó anteriormente, una de las dificultades que tiene el uso de los exámenes en reumatología es que no son infrecuentes en la población sana y por otro lado las enfermedades autoinmunes son infrecuentes en la población. Para comprender este problema, vale la pena recordar algunos concep- tos básicos de estadística.
La sensibilidad se refiere a la capacidad de un test de detectar a indi- viduos enfermos y la especificidad se refiere a la capacidad del test de detectar sanos. Es decir mientras más sensible un test quiere decir que es más frecuente en la población enferma… pero no discrimina a los sanos de enfermos de tal forma que ambos grupos podrían tener el examen positivo. Dicho de otra forma, es improbable que alguien esté enfermo si el test es negativo y muy sensible. Por otro lado, mientras más específico un test quiere decir que menos probable que resulte po- sitivo en los sanos o dicho de otra forma es poco probable que alguien esté sano, teniendo el test positivo. Ambas condiciones, sensibilidad y especificidad, son propias del test y dependen del comportamiento de éste independiente de la población en que se estudie. Normalmente estos datos son provistos por los “fabricantes” del examen.
En la práctica médica, sin embargo lo que nos interesa contestar es si el paciente sentado frente a mi tiene o no tiene la condición que le estoy estudiando. La extrapolación de la sensibilidad y especificidad al paciente individual es lo que se conoce como valor predictivo (positivo o negativo). Para poder contestar esta pregunta me falta un dato muy importante: cuan frecuente o probable (prevalente) es la enfermedad que estoy pensando en LAPOBLACIØNQUEYOVEO0OREJEMPLO SUPONGAMOSQUEENUNADETERMI- nada población no existe la diabetes (solo una utopía), la presencia de un examen de glucosa alterado, representa un error… un falso positivo. Si por ELCONTRARIOELDEESAPOBLACIØNSUFREDEDIABETES ENTONCESUNEXA- men normal es un falso negativo. Y ¿cómo relacionamos entonces, la sen- sibilidad y especificidad de un test con la prevalencia de la enfermedad?
Existen varias formas de relacionar estas variables: 1.- a través de lo que se denomina valor positivo predictivo (o negativo) y 2.- a través de los “likelihood ratios” o razones de verosimilitud (LR). Valor Predictivo: Podríamos definir el valor positivo predictivo (VPP) como la probabilidad que dado que el examen es positivo y considerando la probabilidad (prevalencia) de la enfermedad, el paciente tenga la enfermedad en estudio. A la inversa, lo mismo aplica para el valor predictivo negativo (VPN). !UNQUE SIEMPRE INCOMODAN LOS NÞMEROS LA MEJOR FORMA DE RECORDAR ESTOSCONCEPTOSESCONUNEJEMPLO
4EST
Positivo
Negativo
#ONDICIØN
PRESENTE
a (verdadero positivo)
c
a+b
#ONDICIØN
AUSENTE
b
d (verdadero negativo)
b+d
4OTAL
a+b
c+d
a+b+c+d
Sensibilidad: a/a+c Especificidad: d/b+d VPP: a/a+b VPN: d/c+d
$EESTAFORMAUSEMOSUNEJEMPLODELAVIDAREAL
%,ANTI##0TIENEUNASENSIBILIDADDEYUNAESPECIlCIDADDEY los datos poblaciones estiman que en Chile la Artritis Reumatoide tiene UNAPREVALENCIADELORDENDE
Veamos entonces como se vería esta tabla si tomamos al azar 2000 PERSONASCHILENASESTENÞMEROSOLOPARAHACERLATABLACONENTEROS
4EST
#ONDICIØN
PRESENTE
7 (verdadero positivo)
3
#ONDICIØN
AUSENTE
1890 (verdadero negativo)
1990
4OTAL
3ENSIBILIDAD AA C
%SPECIlCIDAD DB D 600 AA B 60. DC D
Es decir si tomo al azar 2000 chilenos y les hago un anti CCP y sale POSITIVO LAPROBABILIDADDEQUEESTÏNENFERMOSESDE0ORESO LOSEXÉMENESREUMATOLØGICOS DADALABAJAPREVALENCIA SONMALOSEXÉ- menes de screening TAMIZAJE
/TRAFORMAMÉSSENCILLADEMIRARLOSNÞMEROSESUSARLOSDENOMINADOS
likelihood ratios o LR. Estos se estiman a través de la formula: LR(+)= (sens)/(1-especificidad) o (a/(a+c))/(d(d+b)) El LR(-) es la contraparte= (1-sensibilidad)/especificidad. 5NADELASVIRTUDESDELOS,2ESQUEUNSOLONÞMEROREÞNENLASENSIBI- lidad, especificidad y prevalencia.
Para el uso diagnóstico de los LR debemos recordar a Thomas Bayes, MONJEFRANCISCANO QUEQUISOPROBARMATEMÉTICAMENTELAPROBABILIDAD DELAEXISTENCIADE$IOSYSETOPØCONUNASUERTEDEPARADOJALAPRO- babilidad de la existencia de Dios depende de la probabilidad a priori que se crea en Dios, de lo contrario no se puede. Es decir, solo aquellos que creen en Dios a priori pueden creer a posteriori. Siendo evidente su frustración, descartó sus estudios probabilísticos. Sin embargo, después DESUMUERTEELPRIORDEL-ONASTERIO ENCONTRØQUEENLOSTRABAJOSDE "AYES HABÓAELEMENTOSRESCATABLESYLOSHIZOPÞBLICOS!SÓNACE PARA fortuna nuestra, uno de los hechos, a mi modo de ver, más importante del proceso de diagnóstico médico: la capacidad que tengo de hacer de hacer un diagnóstico utilizando exámenes complementarios, depende de la capacidad de constituir una probabilidad a priori suficientemente elevada. Lo interesante de esto, es que solo se puede lograr a través de una buena anamnesis, examen físico y capacidad clínica. Es decir volve- mos a nuestros años de semiología. No hay test disponible (al menos en
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