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Guía de validaciones para las BPM en el área farmacéutica
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
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¡No te pierdas las partes importantes!
Instituto de Salud Pública de Chile Departamento Control Nacional Subdepartamento de Fiscalización
Julio 2010
Anexo 1 Validación de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC)
Anexo 2 Validación de sistemas de agua de uso farmacéutico
Anexo 3 Validación de limpieza
Anexo 4 Validación de metodologías analíticas
Anexo 5 Validación de sistemas computacionales
Anexo 6 Calificación de equipos y sistemas
Anexo 7 Validación de procesos no-estériles
Anexo 8 Validación de productos de investigación
Referencias
La validación es una parte esencial de las buenas prácticas de manufactura (GMP). Es, por lo tanto, un elemento del programa de garantía de calidad asociado con un producto o proceso en particular. Los principios básicos de garantía de calidad tienen como objetivo la producción de productos que se ajustan a su uso previsto. Estos principios son los siguientes:
Las definiciones indicadas a continuación aplican a los términos usados en esta guía.
Buenas prácticas de ingeniería (GEP) Métodos y estándares ingenieriles establecidos, que son aplicados a lo largo del ciclo de vida del proyecto para aportar soluciones apropiadas, costo efectivas.
Calibración El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición (por ejemplo, peso, temperatura y pH), registros, y controles, o los valores representados por una medición de un material, y el correspondiente valor conocido de un estándar de referencia. Deben ser establecidos los límites para la aceptación de los resultados de medición.
Calificación Acción de comprobar y documentar que cualquier instalación, sistema y equipo está instalado apropiadamente, y/o funciona correctamente y conduce a los resultados esperados. La calificación es a menudo una parte (etapa inicial) de la validación, pero los pasos individuales de calificación por sí solos no constituyen el proceso de validación.
Calificación de diseño (DQ) Evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de apoyo, servicios, equipos y procesos se han diseñado en concordancia con los requisitos de GMP.
Calificación de desempeño (PQ) Verificación documentada de que un equipo o sistema funciona consistentemente y entrega reproducibilidad dentro de especificaciones y parámetros definidos durante periodos prolongados. (En el contexto de sistemas, el término “validación de proceso” también puede ser utilizado).
Calificación de instalación (IQ) La ejecución de las pruebas para asegurar que las instalaciones (tales como maquinaria, dispositivos de medición, servicios y áreas de fabricación) utilizadas en los procesos de fabricación están seleccionadas apropiadamente y correctamente instalados y que funcionan en concordancia con las especificaciones establecidas.
Calificación de operación (OQ) Verificación documentada de que un sistema o subsistema se comporta según lo esperado, en todos los rangos de operación preestablecidos.
Commissioning (Comisionamiento) El montaje, ajuste y prueba de un equipo o un sistema para asegurar que cumple todos los requisitos, como se establece en las especificaciones de requisitos del usuario, y las capacidades especificadas en su diseño o desarrollo. El Commissioning se lleva a cabo antes de la calificación y de la validación.
Informe de validación Documento en el cual se reúnen y sintetizan los registros, resultados y la evaluación de un programa de validación finalizado. Puede contener además, propuestas para el mejoramiento de los procesos y/o equipamiento.
Peor caso Condición o conjunto de condiciones que abarca los límites superiores e inferiores de un proceso, para parámetros y circunstancias de operación, incluidas en los POSs, que tienen la mayor probabilidad de fallar en un producto o proceso al ser comparado con las condiciones ideales. Tales condiciones no incluyen necesariamente fallas en el producto o en el proceso.
Plan maestro de validación (PMV) Documento de alto nivel que establece un plan de validación global para el proyecto completo y resume la filosofía y el enfoque general a ser usado por el laboratorio para
establecer un desempeño adecuado. Éste provee la información del programa de trabajo de validación del laboratorio y define los detalles y cronograma para el trabajo de validación a ser ejecutado, incluyendo una declaración de responsabilidades de aquellos que implementan el plan.
Procedimiento operativo estándar (POE, POS y SOP) Documento escrito autorizado dando instrucciones para ejecutar operaciones no necesariamente específicas para un producto o material, sino de una naturaleza más general (ej. operación de equipo, mantenimiento y limpieza; validación; limpieza de instalaciones y control ambiental; muestreo e inspección). Algunos POSs pueden ser usados para complementar la documentación de producción de un lote maestro de un producto específico.
Producto de investigación (2) Cualquier producto farmacéutico (sea nuevo o de referencia) o placebo, que se somete a prueba o se emplea como referencia en un ensayo clínico.
Protocolo o plan de validación Documento que describe las actividades a ser desarrolladas en una validación, incluyendo el criterio de aceptación para la aprobación de un proceso de fabricación (o una parte de éste) para uso rutinario.
Revalidación Repetición de la validación de un proceso aprobado (o una parte de éste) para asegurar cumplimiento continuo con los requisitos establecidos.
Validación Acción de comprobar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o método, conduce efectiva y consistentemente a los resultados esperados.
Validación computacional Evidencia documentada que provee con alto nivel de seguridad que un sistema computacional analiza, controla y registra datos correctamente y que el procesamiento de los datos cumple con especificaciones predeterminadas.
Validación concurrente Validación llevada a cabo durante la producción de rutina de productos destinados a ser comercializados.
Validación de limpieza Evidencia documentada que establece que los procedimientos de limpieza están eliminando residuos a niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando en consideración factores tales como tamaño de lote, dosificación, toxicología y tamaño de equipo.
Validación de proceso Evidencia documentada que provee un alto nivel de seguridad que un proceso específico consistentemente resultará en un producto que cumple sus especificaciones predeterminadas y características de calidad.
Validación prospectiva Validación llevada a cabo durante la etapa de desarrollo en base a un análisis de riesgo del proceso de producción, el cual se desglosa en pasos individuales; estos luego son evaluados en base a experiencia pasada para determinar si pueden llevar a situaciones críticas.
Validación retrospectiva Involucra la evaluación de experiencia pasada de fabricación bajo la condición de que la composición, procedimientos y equipos se mantengan inalterados.
Verificación La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, adicionales al monitoreo, para determinar la conformidad con los principios de GMP.
5.2.7. La validación debe llevarse a cabo en concordancia con los protocolos escritos. Debe realizarse un informe por escrito del resultado de la validación.
5.2.8. La validación debe ser ejecutada durante un periodo de tiempo, ejemplo, deben ser validados a lo menos tres lotes consecutivos (producción a escala industrial), para demostrar consistencia. Deben considerarse situaciones de peor caso.
5.2.9. Debe hacerse una clara distinción entre controles en proceso y validación. Las pruebas en proceso se ejecutan durante la fabricación de cada lote, de acuerdo a las especificaciones y métodos definidos durante la fase de desarrollo. Su objetivo es monitorear el proceso continuamente.
5.2.10. Cuando se adopta una nueva fórmula o método de fabricación, deben ejecutarse las acciones que demuestren su aptitud para los procesos de rutina. Los procesos definidos, utilizando los materiales y equipos especificados, deben demostrar que se obtiene una fabricación consistente de un producto de la calidad requerida.
5.2.11. Los laboratorios deben identificar qué trabajo de validación es necesario para comprobar que los aspectos críticos de sus operaciones están apropiadamente controlados. Cambios significativos a sus instalaciones o a los equipos, y procesos que puedan afectar la calidad del producto deben ser validados. Debe emplearse un enfoque de evaluación de riesgos para determinar el alcance y extensión de la validación requerida.
5.2.12. Los procesos y procedimientos deben estar establecidos en base a los resultados de la validación realizada (4).
6.1. La calificación debe haber sido finalizada antes de la ejecución del proceso de validación. El proceso de calificación debe ser un proceso lógico, sistemático y debe comenzar desde la fase de diseño de las instalaciones, equipos y servicios.
6.2. Dependiendo de la función y operación del equipo, servicio o sistema, puede requerirse sólo calificación de instalación (IQ) y calificación de operación (OQ), si el correcto funcionamiento del equipo, servicio o sistema pudiera ser considerado como un indicador suficiente de su desempeño (referirse a ítem 11 para IQ, OQ y calificación de desempeño PQ). (El equipo, servicio o sistema, luego debe ser regularmente mantenido, monitoreado y calibrado, de acuerdo a un programa).
6.3. Sin embargo, los equipos principales y servicios o sistemas críticos, requieren IQ, OQ y PQ.
7. CALIBRACIÓN Y VERIFICACIÓN 7.1. La calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos, según aplique, utilizados en producción y control de calidad, deben ser ejecutados a intervalos regulares.
7.2. El personal que lleva a cabo la calibración y el mantenimiento preventivo debe tener calificaciones y capacitaciones apropiadas.
7.3. Debe disponerse de un programa de calibración, que debe aportar información tal como estándares y límites de calibración, personas responsables, frecuencia de calibración, registros y acciones a tomar cuando se identifiquen problemas.
7.4. Debe haber trazabilidad a los estándares (ej. estándares nacionales, regionales o internacionales) empleados en la calibración.
7.5. Los equipos, instrumentos y otros dispositivos calibrados deben ser etiquetados, codificados o identificados de otro modo, para indicar el estado de calibración y la fecha en que se debe recalibrar.
7.6. Cuando un equipo, instrumento u otro dispositivo no ha sido utilizado por un cierto periodo de tiempo, se debe verificar su funcionamiento y estado de calibración y demostrar que son satisfactorios, antes de ser utilizado.
8. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN 8.1. El plan maestro de validación (PMV) debe reflejar los elementos claves del programa de validación. Éste debe ser conciso y claro, además contener al menos lo siguiente:
9.2. Los protocolos deben incluir, como mínimo, la siguiente información relevante de respaldo:
9.3. Debe haber una descripción del modo en que los resultados serán analizados.
9.4. El protocolo debe ser aprobado antes de su uso. Cualquier cambio en el protocolo debe ser aprobado antes de la implementación del cambio.
10. INFORMES DE CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN 10.1. Deben existir informes escritos de las calificaciones y validaciones desarrolladas.
10.2. Los informes deben reflejar los protocolos seguidos e incluir al menos, el título y objetivo del estudio; referencia al protocolo; detalles del material, equipos, programas y ciclos usados; procedimientos y métodos de prueba.
10.3. Los resultados deben ser evaluados, analizados y comparados contra los criterios de aceptación predeterminados. Los resultados deben cumplir los criterios de aceptación; deben investigarse las desviaciones y los resultados fuera de límites. Si estas desviaciones son aceptadas, esto debe ser justificado. Cuando sea necesario, deben realizarse estudios adicionales.
consistentemente de acuerdo a las especificaciones bajo las condiciones de uso de rutina.
11.13. Los resultados de las pruebas deben ser recopilados durante un periodo de tiempo apropiado para demostrar consistencia.
Recalificación 11.14. La recalificación debe ser realizada, de acuerdo a un programa definido. La frecuencia de recalificación puede ser determinada en base a factores tales como el análisis de resultados relacionados con la calibración, verificación y mantenimiento.
11.15. Deben hacerse recalificaciones periódicas, así como recalificaciones después de cambios (tales como cambios en servicios, sistemas o equipos; trabajos de mantenimiento; y de movimientos). (Ver además ítems 5.2.5 y 12).
11.16. La recalificación debe ser considerada como parte del procedimiento de control de cambios.
Revalidación 11.17. Los procesos y procedimientos deben ser revalidados para asegurar que se mantienen capaces de lograr los resultados previstos.
11.18. Deben hacerse revalidaciones periódicas así como revalidaciones después de cambios (tales como cambios en servicios, sistemas o equipos; trabajos de mantenimiento; y de movimientos). (Ver además ítems 5.2.5, 11.21 y 12)
11.19. La revalidación debe ser realizada, de acuerdo a un programa definido.
11.20. La frecuencia y extensión de la revalidación debe ser establecida utilizando un enfoque basado en riesgo, junto con una revisión de registros históricos.
Revalidación periódica 11.21. Debe realizarse revalidación periódica para evaluar cambios en el proceso que puedan ocurrir gradualmente durante un periodo de tiempo, o debido a desgaste de equipos.
11.22. Cuando se ejecute revalidación periódica, lo siguiente debe ser considerado:
Revalidación después de cambios 11.23. Debe realizarse revalidación a continuación de un cambio que pueda afectar el proceso, procedimiento, calidad del producto y/o las características del producto. La revalidación debe ser considerada como parte del procedimiento control de cambios.
11.24. La extensión de la revalidación dependerá de la naturaleza e importancia de los cambios.
11.25. Los cambios no deben afectar adversamente la calidad del producto o características del proceso.
11.26. Los cambios que requieren revalidación deben estar definidos en el plan de validación y pueden incluir:
Los cambios de equipos que involucran el reemplazo de un equipo basándose en “igual por igual”, normalmente no requeriría una revalidación. Por ejemplo, la instalación de una bomba centrífuga nueva para reemplazar a un modelo más antiguo, no necesariamente requeriría revalidación.
12. CONTROL DE CAMBIOS 12.1. Los cambios deben controlarse conforme a un POS, ya que los cambios pueden tener incidencia en un servicio, sistema o parte de un equipo calificado, y un proceso y/o procedimiento validado.
12.2. El procedimiento debe describir las acciones a tomar, incluyendo la necesidad de calificar o validar y la extensión de la calificación o validación a llevarse a cabo.
12.3. Los cambios deben ser solicitados, documentados y aprobados formalmente antes de su implementación. Deben mantenerse los registros.
13. PERSONAL 13.1. Cuando sea relevante, el personal debe demostrar que está apropiadamente calificado.
13.2. El personal que requiere ser calificado incluye, por ejemplo:
3.2. La calificación de los sistemas HVAC debe encontrarse descrita en el plan maestro de validación.
3.3. El plan maestro de validación debe definir la naturaleza y extensión de las pruebas y los procedimientos y protocolos de las pruebas a seguir.
3.4. Las etapas de calificación de los sistemas HVAC deben incluir calificación de diseño (DQ), calificación de instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificación de desempeño (PQ).
3.5. Los parámetros críticos y no críticos de todos los componentes de instalación de HVAC, subsistemas y controles, deben ser determinados mediante un análisis de riesgo.
3.6. Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto farmacéutico, debe ser considerado un parámetro crítico.
3.7. Todos los parámetros críticos deben ser incluidos en el proceso de calificación.
Figura 1. Calificación es parte de la validación
Equipo 1 Equipo 2 Equipo 3 Equipo 4 Equipo 5 Equipo 6 Equipo 7
Sistema 1 Sistema 2
Proceso
Nota: Para evitar que el proceso de validación sea innecesariamente complejo, se requiere un enfoque realista para diferenciar los parámetros críticos de los no críticos. Ejemplo: La humedad de la sala donde el producto está expuesto, debe ser considerada un parámetro crítico cuando se esté fabricando un producto sensible a la humedad. Por lo tanto, los sensores de humedad y el sistema de monitoreo de humedad, deben estar calificados. El sistema de transferencia de calor, desecador o humidificador de vapor, que están produciendo el aire de humedad controlada, es posteriormente removido del producto y puede no requerir de calificación operacional. La clasificación de limpieza de una sala es un parámetro crítico y, por lo tanto, las tasas de recambio de aire de la sala y los filtros de aire particulado de alta eficiencia (HEPA) deben ser parámetros críticos y requieren calificación. Los elementos tales como el ventilador que genera flujo de aire y los filtros primarios y secundarios no son parámetros críticos, y pueden no requerir calificación operacional.
3.8. Los sistemas y componentes no críticos, deben someterse a las buenas prácticas de ingeniería (GEP) y pueden no necesariamente requerir calificación completa.
3.9. Cuando se planifican cambios al sistema HVAC, a sus componentes y controles que puedan afectar los parámetros críticos, estos deben ser realizados de acuerdo a un procedimiento de control de cambios.
3.10. Deben definirse los límites y criterios de aceptación, durante la etapa de diseño.
3.11. El laboratorio debe definir las condiciones de diseño, rangos normales de operación, rangos de operación, y límites de alerta y de acción.
3.12. Deben identificarse las condiciones de diseño y los rangos normales de operación, y ajustarlos a parámetros verdaderamente capaces de ser cumplidos.
3.13. Todos los parámetros deben encontrarse dentro del rango de las condiciones de diseño durante la calificación de operación del sistema. Éstas pueden salirse del rango de las condiciones de diseño durante procedimientos normales de operación, pero deben mantenerse dentro del rango de operación.
3.14. Los resultados fuera de límites (ej. desviaciones de límite de acción) deben ser registrados y formar parte de los registros de fabricación del lote.
3.15. La relación entre las condiciones de diseño, rango de operación y criterio de aceptación calificado se muestran en la Figura 2.
3.16. Un estrecho margen de humedad relativa junto a un amplio margen de temperaturas es inaceptable, ya que cambios en la temperatura automáticamente darán lugar a variaciones en la humedad relativa.
Figura 2 Márgenes de operación de sistemas
Límite de Acción Límite de Acción Límite de Alerta Límite de Alerta
Rango de Operación Normal
Condiciones de Diseño
Rango de Operación – Criterio de Aceptación Validado
3.17. Algunos parámetros de un sistema HVAC típico que deben ser calificados para un establecimiento farmacéutico, pueden incluir:
1.2. La validación de los sistemas de agua debe constar de al menos tres fases: Fase 1: fase de investigación; Fase 2: control a corto plazo; y fase 3: control a largo plazo.
1.3. Durante el periodo siguiente de la fase 3 (normalmente durante 1 año) el objetivo debe ser el demostrar que el sistema está bajo control durante un prolongado periodo de tiempo. El muestreo puede ser reducido ej. de diario a semanal.
1.4. La validación ejecutada y los requisitos de revalidación deben ser incluidos en el “Manual de calidad del agua” (OMS, TRS 929 - informe 39 anexo 3).
3.2.Este anexo no define los requisitos estándares para las etapas convencionales de validación DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el enfoque particular de PQ que debe ser usado para los sistemas de agua para demostrar un desempeño consistente y confiable. La ejecución de las 3 fases es fundamental para satisfacer el objetivo de comprobar la confiabilidad y robustez del sistema en servicio durante un periodo extenso.
Fase 1. Debe contemplarse un período de prueba de 2-4 semanas monitoreando intensamente el sistema. Durante este periodo el sistema debe operar continuamente sin fallas ni desviaciones de funcionamiento. Los siguientes procedimientos deben ser incluidos en el enfoque de las pruebas:
Fase 2. Debe contemplarse un período adicional de prueba de 2-4 semanas, después del cumplimiento satisfactorio de la fase 1, llevando a cabo monitoreos adicionales, más intensos, mientras se implementan todos los POSs ya ajustados. El plan de muestreo generalmente debe ser el mismo que en la fase 1. Durante esta fase, el agua puede ser utilizada con finalidad de producción. El enfoque debe ser también:
Fase 3. La fase 3 es ejecutada habitualmente, durante un año después del cumplimiento satisfactorio de la fase 2. Durante esta fase, el agua puede ser utilizada con finalidad de producción, la cual tiene los siguientes objetivos y características:
requeridas, ej. para eliminación de contaminantes virales o micoplasma en laboratorios de fabricación de biológicos.
2.2. Normalmente, sería aplicable la validación de limpieza para las limpiezas críticas, tales como la limpieza entre la fabricación de un producto y otro, de superficies que tienen contacto con el producto y las materias primas.
3.2. El laboratorio debe tener criterios de limpieza establecidos y un procedimiento apropiado para la validación de limpieza, que contemple:
3.3. Deben realizarse al menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza, y demostrar ser exitosas, para comprobar que el método está validado.
4.1. Protocolos de validación de limpieza 4.1.1. La validación de limpieza debe ser descrita en protocolos de validación, los cuales deben ser formalmente aprobados, ej. por la unidad de control de calidad o de aseguramiento de calidad.
4.1.2. Para la preparación del protocolo de validación de limpieza, se debe considerar lo siguiente:
4.1.3. El protocolo de validación de limpieza debe incluir:
4.1.4. Los procedimientos de limpieza para productos y procesos que son muy similares no necesitan ser validados individualmente. Un estudio de validación de “peor caso” puede ser considerado aceptable. Para este enfoque, debe existir un programa de validación justificada, denominada “bracketing”, que aborde aspectos críticos relacionados con el producto, equipo o proceso seleccionado.
4.1.5. Cuando se lleva a cabo el “bracketing” de productos, debe tomarse en consideración el tipo de productos y de equipos.
4.1.6. Sólo debe realizarse “bracketing” por producto cuando los productos involucrados sean similares en su naturaleza o propiedades y que serán procesados usando el mismo equipo. Posteriormente deben emplearse procedimientos de limpieza idénticos para estos productos.
4.1.7. Cuando se elige un producto representativo, éste debe ser el más difícil de limpiar.
4.1.8. Solo debe realizarse “bracketing” por equipo cuando el equipo sea similar, o sea el mismo equipo en tamaño diferente (ej. estanques de 300 litros, 500 litros y 1000 litros). Un enfoque alternativo, puede ser validar separadamente las capacidades mínimas y máximas.
4.2.Informes de validación de limpieza 4.2.1. Deben mantenerse los registros de limpieza relevantes (firmados por el operario, verificado por producción y revisado por garantía de calidad) y la
